MUTACIONES EN EL GEN CRB1 SON LAS MÁS FRECUENTES EN UNA POBLACIÓN CHILENA DE NIÑOS CON AMAUROSIS CONGÉNITA DE LEBER
Zanolli de Solminihac, Mario (1), Zanolli de Solminihac, Nicolás (3), López Garin, Juan Pablo (1), Ossandón Villaseca, Diego (1), Acuña Carrasco, Olga (2), Iturriaga Valenzuela, Hernán (2).Resumen
Zanolli de Solminihac, Mario (1), Zanolli de Solminihac, Nicolás (3), López Garin,
Juan Pablo (1), Ossandón Villaseca, Diego (1), Acuña Carrasco, Olga (2),
Iturriaga Valenzuela, Hernán (2).
(1) Facultad de Medicina - Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo
(2) Fundación Oftalmológica Los Andes, Universidad de los Andes
(3) Facultad de Medicina -Universidad de los Andes
Los autores declaran no haber recibido aportes financieros en la
realización de este trabajo.
Tampoco refieren conflictos de intereses.
Autor para correspondencia: Mario Zanolli, [email protected]
INTRODUCCIÓN
La amaurosis congénita de Leber (LCA) es un grupo de distrofias retinales congénita, heredadas, de comienzo temprano que afecta severamente la función visual (1). No se conoce en Chile el perfil genotípico de estos pacientes. El objetivo de esta publicación es caracterizar las mutaciones y la presentación clínica de pacientes chilenos con Amaurosis Congénita de Leber (LCA).
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Zanolli de Solminihac, Mario (1), Zanolli de Solminihac, Nicolás (3), López Garin,
Juan Pablo (1), Ossandón Villaseca, Diego (1), Acuña Carrasco, Olga (2),
Iturriaga Valenzuela, Hernán (2).
(1) Facultad de Medicina - Clínica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo
(2) Fundación Oftalmológica Los Andes, Universidad de los Andes
(3) Facultad de Medicina -Universidad de los Andes
Los autores declaran no haber recibido aportes financieros en la
realización de este trabajo.
Tampoco refieren conflictos de intereses.
Autor para correspondencia: Mario Zanolli, [email protected]
RESUMEN
PROPÓSITO. Caracterizar las mutaciones y la presentación clínica de pacientes chilenos con Amaurosis Congénita de Leber (LCA).
MÉTODOS. Estudio observacional descriptivo, transversal, multicéntrico. En pacientes con clínica compatible de LCA, se realizó estudio genético específico. Se incluyeron los datos demográficos, la agudeza visual mejor corregida y la caracterización clínica.
RESULTADOS. En 7 de 10 pacientes (70%) se identificó CRB1 como causante. 2 pacientes fueron homocigotos (20%) y 7 heterocigotos compuestos (70%). La mediana de edad al momento de la consulta fue de 6 meses (rango 4-8), al momento del diagnóstico fue de 6 años (rango 1-9) y agudeza visual LogMAR fue de 1,85 (rango 0,8-2,3).
CONCLUSIONES. Mutaciones en el gen CRB1 fueron las más frecuentes en una población chilena de niños con LCA.
ABSTRACT
PURPOSE. To characterize the mutations and clinical presentation in Chilean patients with Leber Congenital Amaurosis (LCA).
METHODS. Observational descriptive, transversal and multicentric study. Specific genetic test was performed. Demographic data, visual acuity and clinical characterization were recorded.
RESULTS. 7 of 10 patients (70%) presented CRB1 mutation. 2 patients were homozigotes (20%) and 7 compound heterozigotes (70%). Median of age at the first examination was 6 month old (range 4-8), molecular diagnoisis 6 years old (range 1-9) and LogMAR visual acuity was 1,85 (range 0,8-2,3).
CONCLUSION. CRB1 gene mutations were the most frequent in a Chilean cohort of children with LCA.
INTRODUCCIÓN
La amaurosis congénita de Leber (LCA) es un grupo de distrofias retinales congénita, heredadas, de comienzo temprano que afecta severamente la función visual (1). No se conoce en Chile el perfil genotípico de estos pacientes. El objetivo de esta publicación es caracterizar las mutaciones y la presentación clínica de pacientes chilenos con Amaurosis Congénita de Leber (LCA).
MÉTODOS
Estudio observacional descriptivo, transversal, multicéntrico. Se incluyeron todos los pacientes con clínica compatible de LCA (Figura 1), excluyéndose aquellos con diagnóstico diferencial de nistagmus congénito, otra distrofia retinal y electrorretinograma no compatible.
Tras consejería genética personalizada, se solicitó muestra de sangre en probando y padres (estudio segregación), aplicando estudio correspondiente a cada caso (secuenciación gen único o panel). Se incluyeron los datos demográficos, la agudeza visual mejor corregida y la caracterización clínica.
RESULTADOS.
Después de excluir a 4 pacientes, se incluyeron 10 pacientes con LCA. Se identificaron mutaciones en los genes CRB1, LCA5, GUCY2D y CEP290 (Tabla 1). En 7 de 10 pacientes (70%) se identificó CRB1 como causante. La mutación más frecuente en CRB1 fue c.2843G>A (50%). 2 pacientes fueron homocigotos (20%) y 7 heterocigotos compuestos (70%). En un paciente (10%) no fue posible encontrar el gen causante mediate secuenciación por panel. La mediana de edad al momento de la consulta fue de 6 meses (rango 4-8), al momento del diagnóstico fue de 6 años (rango 1-9) y agudeza visual LogMAR fue de 1,85 (rango 0,8-2,3). 2 pacientes (20%) presentaron atrofia macular. 5 pacientes tenían hipermetropía significativa (50%; mediana equivalente esférico 5,5 sph; rango 4-8).
DISCUSIÓN
Las mutaciones en el gen CRB1 están asociadas con un fenotipo variable en diversas distrofias retinales, desde LCA, distrofia de conos y bastones y retinitis pigmentosa (2). Muchas veces se presenta con un fenotipo específico que la hace sospechar, como la preservación para-arteriolar del epitelio pigmentario, la pigmentación numular macular o una vasculopatía “Coats-like”(3). En este reporte, mostramos que que las mutaciones en el gen CRB1 fueron las más frecuentes en una población chilena de niños con LCA, confirmando la variada presentación clínica que muchas veces hace necesaria la caracterización molecular. La alta frecuencia de mutaciones CRB1 ya ha sido mostrada previamente en una población hispana (4).
Solo en un paciente no se logró identificar el gen causante. Esto significa que el método utilizado no fue capaz de pesquizar la mutación. Por lo tanto, las alternativas son indicar un análisis de exoma completo (“whole exome sequencing”) o un análisis específico de duplicación/deleción en un gen en particular si la sospecha clínica lo permite.
Los beneficios de un estudio genético son variados (5), e incluyen al paciente, su familia y al sistema de salud. Para el paciente y su familia, los beneficios incluyen un diagnóstico de certeza, consejería genética, información de pronóstico, acceso a apoyo apropiado (grupos de ayuda y grupos de familias afectados con la misma patología), además de un posible tratamiento en el futuro. Muchos ensayos clínicos para enfermedades genéticas, solicitan un diagnóstico molecular de certeza como requisito para el enrolamiento (5).
Material Suplementario
REFERENCIAS
1. den Hollander AI, Roepman R, Koenekoop RK, Cremers FP. Leber congenital amaurosis: genes, proteins and disease mechanisms. Prog Retin Eye Res. 2008; 27:391–419.
2. Ehrenberg M, Pierce EA, Cox GF, Fulton AB. CRB1: one gene, many phenotypes. Semin Ophthalmol. 2013 Sep-Nov;28(5-6):397-405.
3. Bujakowska K, Audo I, Mohand-Saïd S, et al. CRB1 mutations in inherited retinal dystrophies. Hum Mutat. 2012 Feb;33(2):306-15. doi: 10.1002/humu.21653. Epub 2011 Dec 27.
4. Corton M, Tatu SD, Avila-Fernandez A, et al. High frequency of CRB1 mutations as cause of Early-Onset Retinal Dystrophies in the Spanish population. Orphanet J Rare Dis. 2013 Feb 5;8:20.
5. Zanolli MT, Khetan V, Dotan G, Pizzi L, Levin AV. Should patients with ocular genetic disorders have genetic testing? Curr Opin Ophthalmol. 2014 Sep;25(5):359-65.